Hòa thượng thấy cảnh lục đục của gia đình anh chị nên có ý xuất ly thế tục. Từ đây, Hòa thượng bắt đầu tìm hiểu đến các tôn giáo như Thiên Chúa, Cao Đài, Thông Thiên Học v.v... và đặc biệt quan tâm đến Phật giáo, vì chủ thuyết của các tôn giáo kia có nhiều điểm Hòa thượng không thỏa mãn được. Từ đó, Hòa thượng âm thầm tập niệm Phật, trì chú, và quán từ bi. Ngài đến các chùa, đa số thấy quý thầy chú trọng về việc làm đồ mã, cúng bái, đi đám. Trên bàn thờ thì tối om, thờ nhiều tượng, tượng nào cũng đội khăn đỏ trông phát sợ nên không có cảm tình lắm. Hòa thượng cho rằng, các vị cao Tăng có lẽ ẩn dật nơi non cao núi thẳm, nên có ý hoài vọng các chùa trên núi.

Năm 18 tuổi, Hòa thượng bắt đầu ăn chay trường. Ứng theo điềm chiêm bao, Hòa thượng thấy có một ông già bảo rằng: "Con có căn tu, phải cần tìm thầy học đạo thì sẽ được như trong sách ước", ông già còn bảo thêm: "Chừng nào cọp chết, rắn mới về non" (Hòa thượng tuổi Tỵ).

Năm 1937, lúc Hòa thượng 21 tuổi, cùng người bạn lên Sài Gòn lập nghiệp, ở chung nhà trọ. Nhà ấy có một người đi chơi ở Tây Ninh về mua được một con cọp con, đem về nuôi được chín, mười ngày thì nó chết. Ứng điềm chiêm bao, Hòa thượng liền thu xếp tìm đường xuất gia. Trước đó, tuy đã có ý định xuất thế cho sớm nhưng còn người chị thứ sáu chưa lập gia đình nên không nỡ bỏ đi. Nay bà chị đã yên bề gia thất, Hòa thượng yên tâm ra đi, để lại cho các anh chị mỗi người một lá thư và một tấm hình.

Hòa thượng đi thẳng lên núi Cấm, vì trước đã nghe có nhiều vị chân tu trên núi ấy. Vừa đến chân núi, vì quá vui mừng nên quăng cả giày dép. Hòa thượng nhảy từ tảng đá này qua tảng đá khác và nguyện ghé lại ngôi chùa nào trước thì sẽ xuất gia ở đó, dù chưa biết chùa đó tên gì, trụ trì là ai. Và rồi nhân duyên đưa Ngài đến ngôi chùa Vạn Linh, là một ngôi chùa ở xa và cao nhất. Hòa thượng vào chùa xin xuất gia. Lúc đó, Hòa thượng trụ trì không ở trong chùa mà ở thất riêng ngoài bìa rừng, chỉ khi nào có việc thì sau giờ Tịnh độ mời vào dạy bảo Tăng chúng ít lời. Hôm ấy là tối 14 tháng 02 năm Đinh Sửu, ngày Sám hối giữa tháng. Sau giờ Sám hối, chúng ra thưa, Hòa thượng trụ trì vào, Hòa thượng trụ trì nhìn sững Hòa Thượng hồi lâu rồi mới nói rồi mới nói với đại chúng: "Bay đừng khinh thường thằng này. Đời trước nó đã làm Hòa thượng, đời nay nó cũng làm Hòa thượng, nhưng vì có tội hay nhìn con gái nên đời này bị bệnh mắt suốt đời. Thế là hôm sau, Hòa Thượng được thế phát vào ngày vía Phật nhập Niệt bàn.

Sau khi xuất gia, Hòa thương lãnh việc viết sớ điệp. Hòa Thượng trụ trì cho Ngài ở cái thất nhỏ trong vườn chùa. Ngoài các việc và thời khóa trong chùa, Hòa Thượng còn ra thất tụng kinh và làm bổn phận hết sức cần mẫn. Ngài hành khổ hạnh như nhịn ăn, ít ngủ, đến đổi Hòa Thượng trụ trì phải cảnh cáo. Có lúc đang ăn, vì quá để tâm đến sự tu nên rơi chén lúc nào mà không hay.

Nhận được tạp chí Từ Bi Âm, Hòa Thượng phát khởi ý nguyện học rộng Phật Pháp. Cuối năm 1939, Hòa Thượng xin phép Hòa Thượng trụ trì xuống núi về Sài Gòn để tìm học kinh luật.

Về đến Sài Gòn, Hòa Thượng cùng thầy Thiện Phước ra núi Thị Vải tìm chỗ thích hợp để cất thất. Sau cùng, tìm được một điểm tương đối tốt gần chùa Tổ (nay là Linh Sơn Bửu Thiền). Trong chùa có cho mượn dụng cụ đốn cây và dẫn nước về. Thời gian đó chưa có ai ở nhiều, nên sơn lam chướng khí rất nặng. Vì thế, chẳng mấy hôm, Hòa Thượng và thầy Thiện Phước đều bị bệnh sốt rét, lên cữ từng cơn. Thấy không kham nổi nên hai người đồng xuống chân núi. Thầy Thiện Phước thì tá túc nơi am của bà Năm, Hòa Thượng thì tá túc nơi hang đá của bà Bảy. Vài hôm sau, thầy Thiện Phước tịch. Hòa Thượng bèn về Sài Gòn tá túc ở chùa Tịnh Độ, Gò Vấp. Chùa này do ông Tư Lành làm xếp ga xây dựng lên. Nhà ông ở phía trước, chùa xây phía sau có thỉnh quí thầy để trụ trì. Hòa Thượng đến bệnh viện Sài Gòn để điều trị nhưng cũng chẳng thuyên giảm. Thấy vậy, Ngài tự nguyện với lòng: “Có chết như huynh Thiện Phước cũng chẳng sao”. Thế nên, không quan tâm đến việc trị bệnh nữa mà phát tâm tả kinh Pháp Hoa. Có một Phật tử biét tâm nguyện của Hòa Thượng, giúp tìm mua giấy mực. Đến ngày 14 tháng 10 là tả xong. Đúng hôm ấy, trong khi gởi để đóng lại thành quyển, chưa đem về thì có ông Mười là bổn đạo trong chùa đến nói với Hòa Thượng: “Tôi biết có ông thầy kia trị bệnh sốt rét hay lắm, để tôi đưa huynh đến đó xem sao!”.

Ông bèn lấy xe đạp chở Hòa Thượng đến đó. Ông thầy thuốc không có nhà riêng, ở đậu nhà người ta mà làm thuốc. Sau khi hỏi bệnh trạng và giờ lên cữ, ông nói bệnh nặng lắm vì lên cữ khuya. Ông vào nhà sau, một lúc đem ra cục thuốc để trên miếng giấy, quan sát thì Hòa Thượng biết có ớt và tỏi đâm chung. Ông bảo trước khi lên cữ nửa tiếng, lấy tay mặt với ra sau lưng, từ trên cổ lần xuống hết ngón tay giữa chấm chỗ nào thì đó là huyệt cao quan, lấy cục thuốc ịn vào đó (cục thuốc được để trên miếng giấy mỏng chừng 3 ngón tay), rồi cứ ngồi ngay ngắn chờ. Hòa Thượng về làm y như vậy. Nửa tiếng sau khi ịn cục thuốc, cơn sốt rét bắt đầu kéo đến. Như mọi lần, nó bắt đầu từ xương khu quặn lên như con rắn bò, đến cục thuốc nó dừng lại và quặn vòng quanh đó dữ lắm rồi lại ngưng, làm như vậy ba lần rồi ngưng luôn. Từ đó căn bệnh sốt rét dứt hẳn.

Sau khi hết bệnh, Hòa Thượng ở lại chùa đó một thời gian ngắn nữa. Về sau, có người em gái họ đã xuất gia, Pháp danh là Diệu Trí ghé thăm. Cô ấy có khoe với Hòa Thượng là được học kinh này kinh nọ và khuyên Hòa Thượng nên tìm học. Lúc bấy giờ, chỉ có trường An Nam Phật Học mở ở chùa Báo Quốc tại Huế, trong tâm Hòa Thượng khởi ý đi Huế từ đó.

Đầu năm 1940, Hòa Thượng về lại Cái Tàu để xin giấy ra Huế học, nhưng chính quyền không cho, bảo Hòa Thượng phải ở lại năm bảy tháng mới cấp giấy. Hòa Thượng không chờ được nên lên Sài Gòn tìm cơ hội để đi, được một thí chủ là ba Ba Hộ (chủ đất chùa Vạn Đức) cúng dường 15 đồng làm lộ phí. Đúng ra, đi tàu suốt đến Huế thì khỏe hơn, nhưng bấy giờ, Huế thuộc vùng bảo hộ của Pháp, còn miền Nam là thuộc địa, nên ra đấy phải có giấy như xin Passport ra nước ngoài vậy. Vì thế, Hòa Thượng phải đi từng chặng. Hòa Thượng lên tàu đi Phan Thiết, đến nơi thì đã trưa, Hòa Thượng kêu xe kéo đến chùa nào gần cũng được, vì thật sự cũng không biết chùa nào mà đến. Xe kéo Hòa Thượng đến chùa Bình Quang, Hòa Thượng vào chùa xin cơm. Chùa dọn cơm xong, lúc sắp ăn thì vị Ni trụ trì nói: “Huynh à! Chư Tăng ở đây đi đường hay ăn cơm là phải mặc áo dài, sao huynh không mặc?”. Hòa Thượng làm thinh, trong bụng thầm nghĩ: “Cũng muốn mặc lắm nhưng có đâu mà mặc”. Sau này vị Ni đó vẫn còn nhớ chuyện cũ, trong tâm tiếc rằng phải chi lúc ấy cúng dường cho Hòa Thượng một hai cái áo dài nào có khó gì, lại còn gieo được phước lành cúng dường bước đầu cho một vị cao Tăng sau này.

Sau khi ăn cơm xong, Hòa Thượng lại tiếp tục ra bến xe để đi Bình Định, vì trước khi đi, Hòa Thượng có đến tòa soạn báo Từ Bi Âm, gặp Hòa Thượng trụ trì chùa Liên Tôn ở Bình Định, lúc đó là Phó chủ bút, còn Hòa Thượng Bich Liên làm chủ bút. Ra đến Bình Định, Hòa Thượng tìm lại chùa Liên Tôn. Hôm đó, Hòa Thượng trụ trì còn ở Thành phố chưa về. Trong chùa, chỉ có một vị thầy trông coi gọi là thầy Khố. Ít hôm sau, Hòa Thượng trụ trì về, có cả cô Diệu Trí và có thị giả. Hòa Thượng bèn xin tạm ở đây tu học. Hòa Thượng trụ trì nhờ Hòa Thượng viết lại Bát Nhã Tâm Kinh mà Hòa Thượng đã giảng và in từng kỳ trong báo Từ Bi Âm, ghép lại thành tập để in ra phổ biến. Thời gian đó, Hòa Thượng trụ trì có giảng “Cảnh Sách Cú Thích Ký”, chủ yếu là dạy cho cô thị giả, Hòa Thượng và cô Diệu Trí cũng theo học. Cô Diệu Trí có nhờ ngoài Bắc thỉnh một số kinh chữ Hán, giúp đỡ cho Hòa Thượng có tài liệu để học. Cô Diệu Trí đề nghị Hòa Thượng nên ra Huế vào trường học tốt hơn. Thế nên, Hòa Thượng ở đó được ba tháng thì tiếp tục lên đường ra Huế, còn cô Diệu Trí thì về lại Sài Gòn. Lúc đó là tháng 08 năm 1940.

Ra đến Huế, Hòa Thượng cũng không biết đến chùa nào, mới nhờ mấy người kéo xe. Họ nói ở chùa Tây Thiên có quí thầy ở miền Nam ra. Hòa Thượng nhờ họ kéo đến đó. Chùa Tây Thiên là chùa của Hòa Thượng Giác Nhiên, vị tăng Thống thứ hai của GHPGVNTN. Ở đó, Hòa Thượng gặp Hòa Thượng Thiện Hòa, Thiện Hoa. Hòa Thượng Giác Tâm chùa Duyên Giác ở Bến Tre thì đã ra trường trước. Ở đây cũng có dạy kinh Lăng Nghiêm. Sau buổi học, thầy Giác Tâm bảo Hòa Thượng đọc lại phần đã học. Hòa Thượng đọc lại, giảng nghĩa rành rẽ. Thầy Giác Tâm thấy thế mới đề nghị Hòa Thượng nên đến trường lớp, vấn đề liên hệ thầy Giác Tâm sẽ lo cho.

Hòa thượng được nhận vào học và được cấp học bổng, vì một thân một mình không ai bảo trợ. Khi Hòa thượng vào học thì lớp đó là năm thứ sáu của Tiểu học (Sơ cấp) còn vài tháng nữa là thi lên Trung học (Trung cấp). Các môn khác thì Hòa thượng học không khó lắm, chỉ có môn Duy Thức là mù tịt không biết gì. Lúc đó đang dạy Duy Thức Dị Giản sắp hết, Hòa thượng mới mượn tập xem lại từ đầu và dần dần hiểu ra. Sao khi hết quyển cho làm bài kiểm tra với chủ đề là Bát Thức Đồng Dị. Bài đó, Hòa thượng được chấm chín điểm rưỡi, cao nhất lớp. Việc này đã làm xao động trong chúng. Hòa thượng được Hòa thượng Đốc Giáo để ý. Đến cuối năm, khi thi lên Trung cấp, học chúng lo ngại nếu Hòa thượng đứng đầu thì mất thể diện những người học lâu. Sau khi thi viết, đến phần khảo hạch miệng. Bác sĩ Lê Đình Thám phụ trách môn này. Cách thi là lật quyển sách nhằm trang nào thì giải thích trang đó. Vì lật nhằm trang chưa học nên Hòa thượng giải thích chưa được trúng lắm. Giáo sư Lê Đình Thám cười và nói: "Chú này đến sau, mà sau này sẽ hữu dụng!". Chung cuộc, Hòa thượng cũng được đứng hạng bảy.

Đầu năm 1941, Hòa thượng thọ giới Sa-di tại Huế với Đại lão Hòa thượng chùa Quốc Ân. Sau đó, tiếp tục học lên Trung đẳng và tốt nghiệp vào cuối năm 1942. Đến năm 1945 thì tốt nghiệp Cao đẳng. Cũng năm này, trường An Nam Phật Học dời vào Tòng Lâm Kim Sơn, Hòa Thượng được Hội và Ban giám đốc cử làm Giám viện Quản đốc trường. Kế đó, vì nạn đói ở Huế cũng như cả miền Bắc, nhà trường quyết định chuyển học Tăng Sơ đẳng và Trung đẳng khoảng 40 vị vào Nam và giao toàn chúng cho Hòa thượng quản lý. Hòa thượng Thiện Hoa và Hòa thượng Trí Quang lo chỗ nơi, mục tiêu hướng đến là Lưỡng Xuyên Phật Học. Vào đến Nam, đoàn học Tăng tạm ở lại chùa Vĩnh Tràng, Mỹ Tho do thầy Trí Long trụ trì. Thầy Trí Long cũng là một học Tăng trong đoàn. Hòa thượng Thiện Hoa và Hòa thượng Trí Quang trở về Lưỡng Xuyên lo sắp xếp, còn Hòa thượng về chùa Kim Huê, Sa Đéc tạm ở và lo nhập thất. Ngày 19 tháng 06 năm 1945, Hòa thượng được thọ Đại giới tại Đại Giới Đàn tổ chức tại chùa Long An, Sa Đéc, do Đại lão Hòa thượng chùa Kim Huê làm Hòa thượng đàn đầu.

Cách mạng tháng Tám năm 1945 phát động, Lưỡng Xuyên Phật Học bị phân tán. Hòa thượng Thiện Hoa về chùa Phật Quang ở Trà ôn, Cần Thơ do Hòa thượng Thiện Tâm là anh ruột làm trụ trì, xây dựng tạm mái trường. Hòa thượng từ Sa Đéc về Phật Quang, cùng Hòa thượng Thiện Hoa tập họp các học Tăng lập thành trường Phật Học Phật Quang, khai giảng vào cuối năm. Học Tăng trường Phật Quang phần đông là học viên mới còn tốp cũ phần động tự phân tán vì quốc biến.

Cuối năm 1946, gặp nạn thổ dậy, địa phương không được ổn định. Hòa thượng dời một số học Tăng về tạm ở chùa Vạn Phưóc, Phú Lâm, Chợ Lớn. Sau đó, Hòa Thượng cùng thầy Huyền Dung xây dựng thành lập Liên Hải Phật Học Trường, quy tụ số học tăng khoảng 70 vị từ khắp các nơi về. Trong đó có Hòa Thượng Đạt Từ ở chùa Thiền Tôn (Thủ Đức) đến giúp và giữ chức Giám trường, Hòa Thượng Quảng Liên và Hòa Thượng Quảng Huệ cũng về hợp tác, thầy Minh Cảnh được xuất gia ở đây, Hòa Thượng đã tổ chức được một Đại giới đàn tại đây và Hòa Thượng Quảng Liên cũng như Hòa Thượng Bửu Huệ được thọ Đại Giới tại giới đàn này.

Đến năm 1950, Hòa Thượng có bệnh phải đi dưỡng bệnh ở chùa Linh Sơn, Cổ Tự (Vũng Tàu), nên giao toàn trường cho Hòa Thượng Thiện Hoa vừa ở Bắc về quản lý. Năm 1951, Hội chùa Linh Sơn thỉnh Hòa Thượng làm trụ trì và giao toàn quyền quản lý.

Năm 1952, Giáo Hội Tăng Già Nam Việt được thành lập ở Sài Gòn, Hòa Thượng được mời giữ chức Trưởng Ban Giáo Dục và Trưởng Ban Giám Luật. Kế đó, Giáo Hội Tăng Già toàn quốc được thành lập, Hòa Thượng được cử vào các chức vụ: Trưởng Ban Giáo Dục, Ủy viên Phiên Dịch Tam Tạng và Phó Trị Sự Trưởng, vì có nhiều trọng trách trong GIáo Hội nên tháng 04 năm 1954, Hòa Thượng trao quyền trụ trì chùa Linh Sơn lại cho Thượng Tọa Tịnh Viên, cho đến năm 1995 thì Thượng Tọa Tịnh Viên viên tịch.

Với hoài bão truyền đăng tục diệm, hoằng dương chánh pháp, kiến tạo Già Lam, Hòa Thượng được Phật tử cung thỉnh về ngôi chùa cổ kinh không người thừa kế trên một vùng đất hoang vu vắng vẻ ít người đi lại, tọa lạc tại ấp Bình Đức, xã Tâm Bình, quận Thủ Đức, phường Tam Phú, quận Thủ Đức, TPHCM. Nơi đây, Hòa Thượng khai sơn tạo dựng Già Lam, lấy tên là Vạn Đức. Lần lần, do uy tín và đạo đức của Hòa Thượng, Tăng Ni quy tụ về cất chùa am chung quanh, biến nơi này thành một đạo tràng lớn mà hiện nay, nói đến đạo tràng Vạn Đức ai ai cũng đều biết.

Năm 1955, với chí nguyện hoằng dương tịnh Độ, hướng dẫn chúng sanh đời mạt pháp, Hòa Thượng thành lập Cực Lạc Liên Hữu, khuyến tấn người niệm Phật, cầu vãng sanh Tịnh Độ. Cực Lạc Liên Hữu được Hòa Thượng khai hóa đã khơi dậy phong trào tu tập, khuyến tấn hành giả tín hướng chỉ quy Tịnh Độ. Hòa Thượng là vị Tổ Sư đương thời chấn hưng Tịnh Tông trong tòa nhà Phật Giáo Việt Nam. Hòa Thượng rất quán triệt Thánh điển, tinh tường y dược Đông Phương, Tăng Ni, Phật tử Việt Nam thấm nhuần được kinh điển Đại Thừa phần lớn do công trình dịch thuật của Hòa Thượng.

Dịch phẩm của Hòa Thượng rất có giá trị, Hòa Thượng quý chuộng điều căn bản là dịch đúng nghĩa, chính xác, rõ ràng chơn chất, không bóng bẩy, âm vận êm xuôi, để người đọc tụng lưu thông, thầm nhận được nghĩa thú rất rõ ràng, dễ nắm bắt được ý chỉ của kinh.

Năm 1947, Hòa Thượng dịch kinh Pháp Hoa ở Liên Hải Phật Học Trường. Sau đó là kinh Tam Bảo, Địa Tạng, Phẩm Phổ Hiền.

Năm 1951, do yêu cầu của Giáo Hội Tăng Già Nam Việt, Hòa Thượng dịch Bồ Tát giới để tụng trong ngày Bố Tát.

Năm 1952, trước tác bộ Đường Về Cực Lạc tại chùa Linh Sơn, Vũng Tàu.

Năm 1964, dịch kinh Hoa Nghiêm ở chùa Vạn Đức, rồi tiếp tục kinh Đại Bát Niết Bàn, Đại Bát Nhã.

Năm 1972, dịch Đại Bửu Tích, Hán Bộ 01-120.

Năm 1978, được phép in nên dịch thêm hai tập, Hán Bộ từ 121-150. Văn Thù Vấn Bát Nhã, Hán Bộ từ 151-155; Vô Tận Ý Bồ Tát, Hán Bộ từ 156-159; Thập Lục Quán Kinh, Hán Bộ 160. Tất cả ghép chung vào Đại Bảo Tích để tiện viện xin phép.

Năm 1962, Hòa Thượng được bổ nhiệm làm Phó Viẹn Trưởng Phật Học Viện Trung Phần.

Năm 1964, Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất thành lập, Hòa Thượng làm Trưởng đoàn Giáo Hội Phật Giáo Tăng Già Việt Nam, được suy cử làm Tổng Vụ Trường Tổng Vụ Tăng Sự.

Năm 1973, làm Phó Viện Trưởng Viện Hóa Đạo.

Năm 1978, Hòa Thượng được Hòa Thượng Tăng Thống tấn phong giáo phẩm cùng ba vị là: Hòa Thượng Trí Nghiêm ở Nha Trang, Hòa Thượng Giác Tánh ở chùa Nguyên Thiều, Bình Định và Hòa Thượng Minh Tâm ở Phan Rang.

Huy hiệu bánh xe Pháp Luân 12 căm của GHPGVNTN là ý kiến của Hòa Thượng (Tam chuyển Pháp Luân Tứ Đế).

Năm 1981, GNPGVN thành lập, Hòa Thượng được suy cử làm Phó Chủ Tịch Thường Trực.

Năm 1982, kiêm thêm Trưởng Ban Trị Sự Thành Hội.

Năm 1984, Hòa Thượng chính thức được suy cử làm Chủ Tịch Hội Đồng Trị Sự Trung Ương Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam.

Năm 1987, kiêm thêm Trưởng Ban Tăng Sự, giao Trưởng Ban Trị Sự Thành Hội cho Hòa Thượng Thiện Hào.

Năm 1992, kiêm thêm Đệ Nhất Phó Pháp Chủ kiêm Giám Luật đến bây giờ.

Hòa Thượng cả đời tận tụy vì Phật Pháp, luôn lấy việc học kinh, tụng kinh, niệm Phật, giảng dạy và phiên dịch kinh điển từ Hán Tạng ra Việt Văn làm chánh hạnh của đời mình. Hiện nay, tuy tuổi đã 90, nhưng tinh thần Hòa Thượng vẫn sáng suốt. Thân còn khỏe mạnh, tâm chuyên niệm Phật, vì sự lợi tha, cứ vào nửa tháng, Hòa Thượng lại truyền giới Bát quan trai cho hàng Phật tử tại gia đến tu học tại chùa Vạn Đức.

Hòa Thượng thật là một tấm gương sáng, một bậc chân tu sáng ngời đạo hạnh trong lòng Tăng Ni Phật tử Việt Nam.